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美國FDA加味尼古丁菸品上市前審查（與青少年風險相關之考量）產業指引

作者：王郁揚世衛菸草減害專家

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中華民國115年4月9日

含非約束性建議

加味電子尼古丁傳遞系統（ENDS）

上市前申請－與青少年風險相關之考量

產業指引

指引草案

本指引文件目前僅為徵求意見之用而發布。

有關本指引草案的意見，得於《聯邦公報》刊登公告宣布本指引草案可供取得之日起 60 日內提出。電子意見可提交至 http://www.regulations.gov。或者，請將書面意見提交至 Dockets Management Staff (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD, 20852。所有意見均應標明刊登於《聯邦公報》之可得性公告中所列之案卷編號。

如對本指引草案有疑問，請聯絡菸品中心（Center for Tobacco Products），電話：(Tel) 1-877-CTP-1373（1-877-287-1373），週一至週五，美東時間上午 9 點至下午 4 點。

其他副本可於以下網址取得：
http://www.fda.gov/TobaccoProducts/Labeling/RulesRegulationsGuidance/default.htm。
https://www.fda.gov/media/191455/download

您也可寄送電子郵件至 SmallBiz.Tobacco@fda.hhs.gov 以索取本指引之電子版。您亦可來函索取紙本，地址為：U.S. Food and Drug Administration, Center for Tobacco Products, Attn: Office of Small Business Assistance, Document Control Center, Bldg. 71, Rm. G335, 10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, MD 20993-0002。

美國衛生及公共服務部
食品藥物管理局
菸品中心
2026 年 3 月

含非約束性建議

I. 前言 ……………………………………………………………………………………………….. 3

II. 背景 ………………………………………………………………………………………………. 6

III. 討論 …………………………………………………………………………………………….. 8

A. 加味 ENDS 在青少年使用與起始使用中日益升高的角色 .. 9

B. 依風險比例分級之評估 ………………………………………………………….. 11

風味對成年吸菸者在轉換行為或顯著減少菸草使用方面之潛在益處 …………………………………………………………………………………………………. 13

評估加味 ENDS 青少年吸引力之潛在研究方法 ……………………. 15

C. 新型裝置存取技術 …………………………………………………………………… 15

含非約束性建議

加味電子尼古丁傳遞系統（ENDS）上市前申請－與青少年風險相關之考量；產業指引草案

本指引草案一經定稿，即代表食品藥物管理局（FDA 或本機關）對本主題之現行看法。其不為任何人建立任何權利，且對 FDA 或公眾均不具拘束力。若替代方法符合適用法規與法令之要求，您得採用替代方法。欲討論替代方法，請聯絡本指引首頁所列負責本指引之 FDA 人員。

I. 前言

本指引旨在協助依《聯邦食品、藥品與化妝品法》（FD&C Act）第 910 條（21 U.S.C. 387j）為電子尼古丁傳遞系統（ENDS）提出菸草產品上市前申請（PMTAs）之人。本指引傳達 FDA 目前對此類申請之看法，以提升申請送件及審查之效率；然而，本指引中的建議不具拘束力。FDA 在審查 ENDS 的 PMTA 時，將依據 FD&C Act 及其施行法規所產生之義務作成決定。FDA 預期，若本指引定稿，其實施經驗及對 PMTA 的審查，可能有助於未來之法規制定與指引發展。

FD&C Act 第 910 條要求，產品若要獲得 PMTA 上市授權，FDA 除其他事項外，必須認定允許該產品上市將「適當保護公共衛生」（appropriate for the protection of the public health, APPH）。 FDA 目前針對加味 ENDS 產品進行 PMTA 審查，以判定其是否「適當保護公共衛生」（APPH）之方法，包括評估該新產品相關之一切相關證據與情況，衡量其對整體人口之風險與利益。欲證明 ENDS 之上市符合 APPH，申請人必須證明，其效益（包括對使用可燃式香菸之成年人之效益）大於其風險（包括對青少年之風險），從而對公共衛生產生淨效益。3 隨著產品已知風險之增加或降低，申請人所須建立之效益程度亦相應增加或降低。

1 本指引由 FDA 菸品中心編製。

2 21 U.S.C. 387j(c)(2)(A)。

3 例如，參見 Juul 產品 PMTA 之技術專案主管（TPL）審查，網址：

https://www.accessdata.fda.gov/static/searchtobacco/7-10-25/Juul-TPL-Rev-Multiple-STNs.pdf

含非約束性建議

FDA 在監管 ENDS 方面已累積相當經驗，並已認定現有證據顯示，加味 ENDS 產品對青少年構成重大風險，且其對青少年之風險高於菸草味 ENDS。除其他事項外，現有文獻指出，風味會促進青少年起始使用，並促成已建立之規律性 ENDS 使用。雖然加味 ENDS 可能在促使成年吸菸者完全轉換，或顯著減少其可燃式香菸使用方面帶來公共衛生利益，但菸草味 ENDS 亦可能提供相同之公共衛生利益。鑑於加味 ENDS 產品相較於菸草味 ENDS 已知且重大的青少年起始使用與使用風險，4 因此，欲上市加味 ENDS 產品之申請人，須證明其產品相較於菸草味 ENDS 提供額外利益，方能確立其對使用可燃式香菸之成年人之可能利益大於對青少年所增加之風險。這是 FDA 長期以來在審查加味 ENDS 產品 PMTA 時所採行之方法，且最高法院已在 FDA v. Wages and White Lion 一案中審酌並確認此方法。5 依據該方法，FDA 會審查加味 ENDS 申請中是否包含可證明其相較於菸草味 ENDS 具有額外利益之研究類型。此方法維持不變，且不受本指引影響。

本指引所處理者，是在審查加味 ENDS 產品 PMTA 時所產生之後續問題——亦即，申請人須透過適當研究證明，其加味 ENDS 相較於菸草味 ENDS 具有多少額外利益，方可被認定為符合 APPH。誠如本指引所述，須證明之利益程度將取決於產品風險，且會因不同風味而異。為了證明具有淨公共衛生效益，對青少年起始使用與使用風險較高之風味 ENDS，須證明其利益高於對青少年吸引力較低之風味 ENDS。鑑於對美國青少年而言，對青少年吸引力較高之加味 ENDS 產品（例如水果與糖果／甜點／其他甜味）所造成之重大公共衛生風險，此類產品須承擔相對應之高度舉證負擔，以證明其對成年吸菸者在戒菸或顯著減少香菸使用方面之利益，大於青少年起始使用與使用之風險。

4 Park-Lee E, Jamal A, Cowan H, et al. Notes from the Field: E-Cigarette and Nicotine Pouch Use Among Middle and High School Students — United States, 2024. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2024;73:774–778. 網址：http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7335a3；Rostron BL, Cheng YC, Gardner LD, Ambrose BK. Prevalence and reasons for use of flavored cigars and ENDS among US youth and adults: Estimates from Wave 4 of the PATH Study, 2016-2017. Am. J. Health Behav. Jan 1 2020;44(1):76-81. 網址：https://doi.org/10.5993/AJHB.44.1.8。

5 見 FDA v. Wages & White Lion Invs., 604 U.S. 542 (2025)（認定 FDA 拒絕核准加味 ENDS 上市之決定，與 APPH 標準、本機關關於支持菸草產品上市前申請所需科學證據之指引，以及將擬議產品與其他產品進行比較之需求，均具有足夠一致性）。

FDA 認知到，在某些情況下，非菸草味 ENDS 產品可能為使用可燃式香菸之成年人提供利益，包括促進其遠離可燃式菸品、增加戒菸嘗試、支持持續戒菸，以及減少那些否則仍會持續吸菸之成年人之香菸消耗量。新興證據顯示，許多使用 ENDS 產品來過渡離開可燃式香菸之成年吸菸者表示偏好非菸草風味，但某一加味產品究竟能提供何種、或多少利益，部分取決於特定產品之特性如何影響使用者。6 FDA 將審查申請人所提交有關該產品促進成年人轉換與戒菸能力之資訊，以及其他相關資訊。FDA 仍致力於支持可能較低危害之替代產品之開發，供使用可燃式香菸之成年人選擇，同時確保核准上市之產品符合 APPH 標準，並在產品生命週期內維持適當監督，以保護青少年及其他脆弱族群。

6 例如，見 Mok, Y., J. Jeon, D.T. Levy, and R. Meza. “Associations Between E-Cigarette Use and E-Cigarette Flavors With Cigarette Smoking Quit Attempts and Quit Success: Evidence From a U.S. Large, Nationally Representative 2018–2019 Survey.” Nicotine & Tobacco Research 25, no. 3 (2023): 541-552. 網址：https://doi.org/10.1093/ntr/ntac241（發現，相較於未使用者，使用非菸草味ENDS 之成年人有較高之戒菸嘗試勝算比〔adjusted odds ratio, AOR 2.9〕與戒菸成功勝算比〔AOR 1.7〕，且在頻繁使用者中關聯更強）；Smith TT, et al. “The Impact of Non-Tobacco E-Cigarette Flavoring on E-Cigarette Uptake, Cigarette Smoking Reduction, and Cessation: A Secondary Analysis of a Nationwide Clinical Trial.” Addictive Behaviors, Vol.163, (2025): 108240. 網址：https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2024.108240（發現，相較於僅使用菸草味者，使用非菸草風味之參與者有更高之ENDS 採用率及香菸減量）；Lindson, N., J. Livingstone-Banks, A.R. Butler, et al. “An Update of a Systematic Review and Meta-Analyses Exploring Flavours in Intervention Studies of E-Cigarettes for Smoking Cessation.” Addiction, Vol.120 (4), (2025): 770-778. 網址：https://doi.org/10.1111%2Fadd.16736（統合分析發現，甜味風味在戒菸嘗試期間常被偏好，但在戒菸嘗試期間亦有風味轉換；介入研究之次群統合分析顯示，風味提供與戒菸成功或較長期產品使用之間無明確關聯，凸顯仍存在證據缺口，且研究結果仍屬混合）。另見Chang, J.T., Mayer, M., et al. Characteristics and Patterns of Cigarette Smoking and Vaping By Past-Year Smokers Who Reported Using Electronic Nicotine Delivery System to Help Quit Smoking in the Past Year: Findings From the 2018–2019 Tobacco Use Supplement to the Current Population Survey. Nicotine & Tobacco Research 25 (2023): 596-601. 網址：https://doi.org/10.1093/ntr/ntac199（橫斷面資料發現，為了戒菸而嘗試改用ENDS 的使用者，比起同時使用兩者且嘗試改用 ENDS 戒菸者，更可能專用薄荷醇／薄荷風味，而較不可能使用菸草味 ENDS）；Liber AC, Knoll M, Cadham CJ, et al. The role of flavored electronic nicotine delivery systems in smoking cessation: A systematic review. Drug Alcohol Depend Rep 7 (2023): 100143. 網址：https://doi.org/10.1016/j.dadr.2023.100143（系統性回顧認為，由於現有文獻的方法學限制，不同加味ENDS 使用與戒菸結果之角色證據尚無定論）。FDA 指出，許多現有證據受到方法學限制，FDA 在評估產品是否符合 APPH 標準時，係評估全部科學證據之整體性。

含非約束性建議

迄今，我們尚未更明確地就非菸草風味之 ENDS 產品，依其風味對青少年可能造成之相對風險程度（例如低、中、高）或為抵銷該差異風險所需之額外成年人利益，作出區別。本文件旨在進一步釐清 FDA 目前在評估與表徵非菸草風味（例如水果與糖果／甜點／其他甜味）對青少年所造成之風險，以及 FDA 通常擬如何在評估產品對成年使用者之利益是否足以抵銷該等風險時考量此類風險之方法。FDA 重申其對青少年風險之關切——尤其是與特別吸引青少年之風味（例如水果與糖果／甜點／其他甜味 ENDS 產品）相關之起始使用——而本指引反映 FDA 對適用於非菸草風味 ENDS 產品之證據考量所更新之現行看法。

FDA 的指引文件，包括本指引在內，並不建立具法律可執行性之責任。相反地，指引僅描述本機關對某一主題之現行看法，除非引述特定法規或法律要求，否則僅應視為建議。機關指引中使用 should 一詞，表示某事項係建議或推薦，而非強制要求。

II. 背景

《家庭吸菸預防與菸草控制法》（Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act，Tobacco Control Act）（Pub. L. 111-31）於 2009 年 6 月 22 日制定，修正 FD&C Act，並賦予 FDA 管理菸草產品之權限。具體而言，《菸草控制法》第 101(b) 條修正 FD&C Act，增列新章節，使 FDA 對菸草產品具有管轄權。2016 年，為更妥善保護公共衛生，FDA 發布最終規則「依家庭吸菸預防與菸草控制法修正之聯邦食品、藥品與化妝品法，將菸草產品視為受其規範；限制菸草產品之銷售與配送，並要求菸草產品之警語聲明」（最終 deeming rule）（81 FR 28974，2016 年 5 月 10 日）。該最終 deeming rule 將 FDA 對菸草產品之管轄權延伸至所有符合 FD&C Act 第 201(rr) 條（21 U.S.C. 321(rr)）中「菸草產品」法定定義之產品，但不包括被 deem 之菸草產品的配件。依據最終 deeming rule，ENDS（包括但不限於電子菸油、電子菸、電子菸筆、電子雪茄、電子水菸、vape pens、個人蒸氣器及電子菸斗）自該最終 deeming rule 生效日起，即受 FD&C Act 第 IX 章之規範。

所有受規管且符合「新菸草產品（ New Tobacco Products）」定義之菸草產品，包括 ENDS 產品，均受 FD&C Act 第 910(a)(2) 條之上市前審查要求所拘束。製造商必須依 FD&C Act 第 910(a)(2) 條之規定，在其產品上市前取得 FDA 授權。7 對 ENDS 產品而言，PMTA 途徑最可能是適當途徑。

含非約束性建議

欲透過 PMTA 取得上市授權之申請人，除其他事項外，必須證明該新產品之上市將符合 APPH。8 在適用該標準時，FDA 必須考量「對整體人口之風險與利益」。9 具體而言，其必須同時考量「現有菸草產品使用者停止使用該等產品之可能性增加或降低」以及「未使用菸草產品者開始使用該等產品之可能性增加或降低」。10 換言之，該標準要求本機關權衡：（1）新產品幫助現有菸草使用者完全戒除、完全轉換至可能危害較低之替代品，或顯著減少其吸食可燃式菸草產品之數量之可能性；與（2）新產品吸引未使用菸草產品者（包括青少年）開始使用菸草產品之風險。某些 ENDS 產品若能促成完全轉換及／或顯著減少可燃式香菸使用，則可能降低現有吸菸者之風險。FDA 對 APPH 的判定，係針對個別產品之特性而為之。

APPH 標準要求，尋求上市前授權之公司，必須證明新菸草產品之上市將基於對整體人口之風險與利益而對公共衛生產生淨效益，其中包括青少年、年輕成年人及其他脆弱族群。整體而言，青少年因多種原因而被視為脆弱族群，包括大多數菸草使用始於成年之前，因此青少年特別有菸草起始使用之風險。在針對如 ENDS 這類非燃燒式菸草產品進行 APPH 評估時，FDA 除其他事項外，會衡量因青少年起始使用與使用該產品所帶來之負面公共衛生影響，與使用可燃式香菸之成年人轉離可燃式香菸，也就是完全轉換至該 ENDS 產品，或顯著減少可燃式香菸吸食量所帶來之潛在正面公共衛生影響。為了證明 ENDS 之上市符合 APPH，申請人必須證明，其效益（包括對使用可燃式香菸之成年人之效益）大於其風險（包括對青少年之風險），從而對公共衛生產生淨效益。

7 21 U.S.C. 387j(a)(2)。

8 21 U.S.C. 387j(c)(2)(A)。

9 21 U.S.C. 387j(c)(4)。

10 21 U.S.C. 387j(c)(4)(A) and (B)。

含非約束性建議

此外，如本文件第 III.C 節所述，FDA 亦考量新型裝置存取技術，以評估新菸草產品是否符合 APPH。11

11 FDA 亦會考量申請人是否已就產品設計、化學性質、穩定性、製造控制（包括製程控制與品質保證程序）、毒理學、濫用責任，以及其他可能影響產品風險與利益之因素（包括相較於市面上其他菸草產品者）提供充分資訊。若申請人未提供 FDA 完整評估產品風險與利益所需之資訊，則表示申請人未能履行其法定舉證責任，無法證明該產品之效益大於風險。

在判定允許新菸草產品上市是否將對公共衛生產生淨效益時，FDA 會將潛在之負面健康影響（例如非使用者，尤其是青少年，因起始使用與使用而受到之危害）與潛在之正面公共衛生成果加以權衡。FDA 對新產品可能效果之判定，在「適當時」，必須以「良好控制之研究」為基礎。12 但若此類證據「存在」且「足以評估該菸草產品」，則本機關得依賴「良好控制之研究」以外之「有效科學證據」。13

III. 討論

對青少年具有吸引力之水果及糖果／甜點／其他甜味 ENDS 產品，構成重大公共衛生風險。14 鑑於此類產品對美國青少年造成之重大公共衛生風險，這些產品因此須承擔相對應之高度舉證負擔，以證明其對成年吸菸者在戒菸或顯著減少香菸使用方面之利益，大於青少年起始使用與使用之風險。值得注意的是，雖然菸草味與薄荷醇味 ENDS 產品已獲 PMTA 上市命令核准，但 FDA 尚未發現任何對青少年高度具吸引力之風味 ENDS 產品，其申請人所提出之公共衛生利益證據程度足以克服對青少年之風險。15

作為 FDA PMTA ENDS 評估之一部分，FDA 會評估與新菸草產品相關之一系列菸草使用行為中，非使用者起始使用與使用者戒用之可能性（例如從未使用者與前使用者之起始使用；從可燃式香菸完全轉換；完全停止使用可燃式菸草；雙重使用；前吸菸者復發；減少使用；以及持續戒除）。FDA 亦評估脆弱族群——包括青少年、年輕成年人及其他高風險群體——可能開始使用該產品之可能性。

12 21 U.S.C. 387j(c)(5)(A)。

13 21 U.S.C. 387j(c)(5)(B)。

14 Park-Lee, E., A. Jamal, H. Cowan, et al. “Notes from the Field: E-Cigarette and Nicotine Pouch Use Among Middle and High School Students—United States, 2024.” Morbidity and Mortality Weekly Report 73 (2024): 774–778. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7335a3。

15 FDA 的「可搜尋菸草產品資料庫」（Searchable Tobacco Products Database）https://www.accessdata.fda.gov/scripts/searchtobacco/

含有經 FDA 核准上市之菸草產品資訊。

含非約束性建議

在 FDA 的 PMTA ENDS 評估中，FDA 會考量可取得之資訊，其中可能包括已發表文獻、申請人自行發起之研究，以及其他評估 ENDS 產品對相關行為結果（包括起始使用、轉換、戒用、雙重使用、復發、減量及持續戒除）於現有菸草使用者之影響，以及非使用者之起始使用的科學證據。此類證據可能包括隨機對照試驗，以及檢視真實世界使用型態、認知與行為結果之觀察研究。16 若研究涉及與申請人產品相同或充分相似之產品，申請人應提出科學理由，以支持該等比較之相關性與適用性。FDA 亦會評估更廣泛之科學資訊，包括但不限於同儕審查文獻，以及與前述結果有關之產品特定觀察與實驗資料。

A. 加味 ENDS 在青少年使用與起始使用中日益升高的角色

根據全國青少年菸草調查（National Youth Tobacco Survey, NYTS），青少年目前電子煙使用在 2017 年至 2019 年間急遽增加，高中生電子煙使用率從 2017 年的 11.7% 上升至 2019 年的 27.5%，而國中與高中學生的整體使用率在此期間增加超過一倍。17,18 2017 年，FDA 因有關 ENDS 產品之申訴顯著增加而作出回應。FDA 對這些申訴展開調查，而其中大多數涉及未成年人取得與使用此類產品。

加味 ENDS 產品在此一激增中扮演主要角色，因多數青少年使用者表示其使用水果風味，19,20 且超過四分之三表示，如果沒有加味選項，他們就不會使用電子煙。21 FDA 當時並且現在仍然對加味 ENDS 產品在青少年中的異常高度流行感到憂慮。研究早已顯示，風味會增加菸草產品（包括 ENDS）對青少年之吸引力。22

16 有關 FDA 對研究之期待範例，請參見其他 FDA 指引，包括 U.S. Food & Drug Administration, Premarket Tobacco Product Applications for Electronic Nicotine Delivery Systems (ENDS): Guidance for Industry（Center for Tobacco Products, 2023 年 3 月），網址：https://www.fda.gov/tobacco-products/rules-regulations-and-guidance/guidance。

17 Cullen, K.A., B.K. Ambrose, A.S. Gentzke, et al. “Notes from the Field: Use of Electronic Cigarettes and Any Tobacco Product Among Middle and High School Students – United States, 2011-2018.” Morbidity and Mortality Weekly Report 67, no. 45 (2018): 1276–1277. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6745a5。NYTS對電子煙之定義為：「電子煙是以電池供電之裝置，通常含有尼古丁液體，經霧化後吸入。」

18 Cullen, K.A., A.S. Gentzke, M.D. Sawdey, et al. “E-Cigarette Use Among Youth in the United States, 2019.” JAMA 322, no. 21 (2019): 2095–2103. 網址：https://doi.org/10.1001/jama.2019.18387。

19 同上。

20 Cullen, K.A., B.K. Ambrose, A.S. Gentzke, et al. “Notes from the Field: Use of Electronic Cigarettes and Any Tobacco Product Among Middle and High School Students – United States, 2011-2018.” Morbidity and Mortality Weekly Report 67, no. 45 (2018): 1276–1277. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6745a5。

21 Harrell, M.B., A. Loukas, C.D. Jackson, et al. “Flavored Tobacco Product Use among Youth and Young Adults: What if Flavors Didn’t Exist?” Tobacco Regulatory Science 3, no. 2 (2017): 168–173. 網址：https://doi.org/10.18001/TRS.3.2.4

22 例如，Carpenter, C.M., et al. “New Cigarette Brands with Flavors that Appeal to Youth: Tobacco Marketing Strategies.” Health Affairs 24, no. 6 (2005): 1601–1610. 網址：https://doi.org/10.1377/hlthaff.24.6.1601；Pepper, J.K., K.M. Ribisl, and N.T. Brewer. “Adolescents’ Interest in Trying Flavoured E-Cigarettes.” Tobacco Control 25 (2016): ii62–ii66. 網址：https://doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2016-053174；Camenga, D.R., M. Morean, G. Kong, et al. “Appeal and Use of Customizable E-Cigarette Product Features in Adolescents.” Tobacco Regulatory Science 4, no. 2 (2018): 51–60. DOI: 10.18001/TRS.4.2.5. 網址：https://research.ebsco.com/c/xt5u2o/viewer/pdf/o274hxut4j?route=details；Harrell, M.B., S.R. Weaver, A. Loukas, et al. “Flavored E-Cigarette Use: Characterizing Youth, Young Adult, and Adult Users.” Preventive Medicine Reports 5 (2017): 33–40. 網址：https://doi.org/10.1016/j.pmedr.2016.11.001。

23 Park-Lee, E., A. Jamal, H. Cowan, et al. “Notes from the Field: E-Cigarette and Nicotine Pouch Use Among Middle and High School Students—United States, 2024.” Morbidity and Mortality Weekly Report 73 (2024): 774–778. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7335a3。FDA認知到，多種因素均可能影響青少年使用型態。

24 CDC. “Notes from the Field: E-Cigarette and Nicotine Pouch Use Among Middle and High School Students — United States, 2024.” CDC.gov. 2026 年 2 月 19 日查閱。網址：https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/73/wr/mm7335a3.htm?cid=mm7335a3w。

25 U.S. Department of Health and Human Services. E-Cigarette Use Among Youth and Young Adults: A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2016. 網址：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538680/；Leventhal

, A.M., N.I. Goldenson, J. Cho, et al. “Flavored E-Cigarette Use and Progression of Vaping in Adolescents.” Pediatrics 144, no. 5 (2019). 網址：https://doi.org/10.1542/peds.2019-0789；Audrain-McGovern, J., D. Rodriguez, S. Pianin, and E. Alexander. “Initial E-Cigarette Flavoring and Nicotine Exposure and E-Cigarette Uptake Among Adolescents.” Drug and Alcohol Dependence 202 (2019): 149–155. 網址：https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2019.04.037。

26 Chaffee, B.W., J. Barrington-Trimis, F. Liu, et al. “E-Cigarette Use and Adverse Respiratory Symptoms among Adolescents and Young Adults in the United States.” Preventive Medicine 153 (2021): 106766. 網址：https://doi.org/10.1016/j.ypmed.2021.106766；Mukerjee, R., Hirschtick, J.L., et al. ENDS, cigarettes, and respiratory illness: Longitudinal associations among U.S. Youth. Am J Prev Med 66, no. 5 (2023): 789-796. 網址：https://doi.org/10.1016/j.amepre.2023.12.005。

含非約束性建議

偏好水果風味之青少年，將 ENDS 視為其第一個產品之機率，約為偏好其他風味者之兩倍；而偏好薄荷醇／薄荷／冬青風味之青少年，相較於偏好其他風味者，首先嘗試 ENDS 之可能性則減半。29 使用非傳統風味（例如水果與糖果）之青少年，在六個月後持續 vaping 的校正勝算，幾乎是僅使用傳統風味（菸草、薄荷醇或薄荷，或無味）者的四倍。30

B. 依風險比例分級之評估

加味 ENDS 對青少年構成已知且重大的風險，且該風險高於菸草味 ENDS。因此，FDA 一般會針對非菸草風味 ENDS 申請進行聚焦審查，以判定其是否具備可證明該加味 ENDS 相較於菸草味 ENDS 在促進使用可燃式香菸之成年人完全轉換或顯著減少其可燃式香菸使用方面具有額外利益之那類強健且可靠的證據。此一方法已由最高法院於 FDA v. Wages and White Lion 一案中確認，且維持不變。31 本指引處理的是 FDA 審查中的下一步，亦即，證明 APPH 所必需之額外成年人利益程度為何。

27 Boykan, R., Goniewicz, ML., et al. Evidence of Nicotine Dependence in Adolescents Who Use Juul and Similar Pod Devices. Int J Environ Res Public Health 16, no. 12 (2019). 網址：https://doi.org/10.3390/ijerph16122135；Case, K.R., Mantey, D.S., et al. E-cigarette-specific symptoms of nicotine dependence among Texas adolescents. Addict Behav. 84 (2018): 57-61. 網址：https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2018.03.032；McKelvey, K., Baiocchi, M., et al. Adolescents’ and Young Adults’ Use and Perceptions of Pod-Based Electronic Cigarettes. JAMA Netw Open 1, no. 6 (2018): e183535. 網址：https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2018.3535；Morean, M.E., Krishnan-Sarin, S., et al. Assessing nicotine dependence in adolescent E-cigarette users: The 4-item Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Nicotine Dependence Item Bank for electronic cigarettes. Drug Alcohol Depend 188 (2018b): 60-63. 網址：https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2018.03.029；Vogel, E.A., Prochaska, J.J., et al. Measuring e-cigarette addiction among adolescents. Tob Control 29, no. 3 (2020b): 258-262. 網址：https://doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2018-054900。

28 McDonald, C.G., Eppolito, A.K., et al. Evidence for elevated nicotine-induced structural plasticity in nucleus accumbens of adolescent rats. Brain Res 1151 (2007): 211-218. 網址：https://doi.org/10.1016/j.brainres.2007.03.019；McDonald, C.G., Dailey, V.K., et al. Periadolescent nicotine administration produces enduring changes in dendritic morphology of medium spiny neurons from nucleus accumbens. Neurosci Lett 385, no 2 (2005): 163-167. 網址：https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.05.041；Ehlinger DG, Bergstrom HC, Burke JC, et al. Adolescent nicotine-induced dendrite remodeling in the nucleus accumbens is rapid, persistent, and D1-dopamine receptor dependent. Brain Struct Funct 122, no 1 (2016): 133-145. 網址：https://doi.org/10.1007/s00429-014-0897-3；Happer JP, Courtney KE, Baca RE, et al. Nicotine use during late adolescence and young adulthood is associated with changes in hippocampal volume and memory performance. Front Neurosci 18 (2024): 1436951. 網址：https://doi.org/10.3389/fnins.2024.1436951；Chaarani B, Kan KJ, Mackey S, et al. Low smoking exposure, the adolescent brain, and the modulating role of CHRNA5 polymorphisms. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 4, no 8 (2019): 672-679. 網址：https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2019.02.006。

29 Groom, A.L., T.T. Vu, A. Kesh, et al. “Correlates of Youth Vaping Flavor Preferences.” Preventive Medicine Reports 18 (2020): 101094. 網址：https://doi.org/10.1016/j.pmedr.2020.101094。

30 Leventhal, A.M., N.I. Goldenson, J. Cho, et al. “Flavored E-Cigarette Use and Progression of Vaping in Adolescents.” Pediatrics 144, no. 5 (2019): e20190789. 網址：https://doi.org/10.1542/peds.2019-0789。

31 見 FDA v. Wages & White Lion Invs., 604 U.S. 542 (2025)（認定 FDA 拒絕核准加味 ENDS 上市之決定，與 APPH 標準、本機關關於支持菸草產品上市前申請所需科學證據之指引，以及將擬議產品與其他產品進行比較之需求，均具有足夠一致性）。

含非約束性建議

雖然依 FDA 迄今之經驗，ENDS 中所有風味相較於菸草味 ENDS 均對青少年呈現較高風險，但 FDA 認知到，不同加味 ENDS 產品依其風味特徵，對青少年起始使用與使用可能呈現實質不同之風險。因此，FDA 在權衡風險與利益時，將考量有關特定風味所造成之青少年起始使用與使用風險程度之證據。然而，我們注意到，若某些風味對青少年之高風險已屬眾所周知且已確立，例如目前水果及糖果／甜點／其他甜味等風味，即使依此滑動尺度，其舉證負擔仍然很高。

若申請人提交有關成年人完全轉換或顯著減少可燃式香菸使用之產品特定證據，以及其他有關相較於菸草味 ENDS 之潛在利益之證據，FDA 將依該產品風味特徵對青少年所造成之相對風險按比例考量該等證據。某些風味可能被證明對青少年之吸引力較低，也許例如咖啡、茶或香辛料，因此其對青少年之吸引風險可能較低，若其相較於菸草味產品所提供之額外利益相對較小，仍可能符合 APPH。

FDA 在作成 APPH 判定時，會考量對整體人口之全部潛在公共衛生風險與利益，包括產品特定風險，例如暴露於有害或潛在有害成分（HPHCs）。

FDA 承認，可取得資料並未涵蓋每一種具體風味描述或配方。儘管如此，FDA 在 APPH 評估中，仍可能考量有關整體人口層級趨勢、偏好資料、起始使用／戒用模式、轉換情形，以及其他相關科學證據之公開可得資訊，以便在 APPH 判定上對不同風味類別作出合理區分。申請人亦可提供有關該產品可能造成青少年起始使用與使用程度之產品特定資訊。然而，我們指出，許多在調查中看似未被青少年使用（或使用極少）之產品，仍可能對青少年具吸引力，而某一產品看似未被青少年廣泛使用，可能是調查進行方式或產品分銷較有限等其他因素所致。最終，證明產品符合 APPH 之責任仍由申請人承擔。若 FDA 並無足夠資訊評估產品之潛在風險與利益，包括對青少年之潛在風險，則申請人即未能履行其證明產品符合 APPH 之舉證責任。32

32 21 U.S.C. 387j(c)(2)(A)。

含非約束性建議

1. 風味對成年吸菸者在轉換行為或顯著減少菸草使用方面之潛在益處

FDA 認知到，加味 ENDS 產品可能藉由提供可燃式香菸之替代品，並可能增加完全轉換之可能性，從而大幅減少可燃式菸草產品所造成之危害，為成年吸菸者帶來公共衛生利益。試圖戒除可燃式香菸之成年吸菸者表示，風味是其決定嘗試 ENDS 產品以及維持完全轉換之重要因素。33 成年人偏好之異質性，凸顯提供多種風味選項之潛在價值，以提高個別成年吸菸者找到符合其需求與偏好產品之可能性。然而，成年人自述偏好之效果仍不確定。近期一項針對成年人的研究發現，所報告之非菸草風味使用偏好，與較長戒菸維持期間並無顯著關聯。34

本機關承認，加味 ENDS 產品提供之選項可能符合某些成年吸菸者之偏好；例如，科學文獻支持，薄荷醇味香菸吸菸者相較於菸草味 ENDS，更偏好薄荷醇味 ENDS。因此，FDA 對於某一特定產品可能因增加成年吸菸者可選擇之風味，而提高其轉換至該產品並持續完全戒除可燃式香菸之可能性的證據，持開放態度。35

33 Evans, A. T., Henderson, K. C, et al. What Motivates Smokers to Switch to ENDS? A Qualitative Study of Perceptions and Use. Int. J. Environ. Res. Public Health 17, no. 23 (2020): 8865. 網址：https://doi.org/10.3390/ijerph17238865。

34 Bold, K., S. O’Malley, S. Krishnan-Sarin, and M. Morean. “E-Cigarette Use Patterns, Flavors, and Device Characteristics Associated With Quitting Smoking Among a U.S. Sample of Adults Using E-Cigarettes in a Smoking Cessation Attempt.” Nicotine & Tobacco Research 25, no. 5 (2023): 954–961. 網址：https://doi.org/10.1093/ntr/ntac276。

35 Joseph M, Morean ME, Wu R, Krishnan-Sarin S, O’Malley SS, Bold KW. Examining E-cigarette Flavor Use and Preference by Menthol Cigarette Status and Quit Duration Among U.S. Adults Using E-cigarettes in a Smoking Cessation Attempt. Nicotine & Tobacco Research 27. No. 9 (2025) 1657-1661. 網址：https://doi.org/10.1093/ntr/ntaf059。

含非約束性建議

對於某些 ENDS 風味，可能存在可靠之科學證據顯示其相較於對青少年更具吸引力之風味（如水果及糖果／甜點／其他甜味產品）而言，對青少年之吸引力與使用較低，例如薄荷醇、薄荷及新型風味（例如香辛料）。36

與 FDA 以風險為基礎、用以評估產品上市是否符合 APPH 標準之方法一致，為證明足夠之成年人利益所需之證據程度，可能因產品風味特徵所造成之青少年風險相對大小而有所不同。例如，可得證據顯示，薄荷醇味 ENDS 相較於水果味或糖果味產品，可能呈現實質不同之青少年吸引力與使用概況。2024 年，青少年最常使用之 ENDS 風味類型為水果（62.8%），其次為糖果、甜點及其他甜味（33.3%）。薄荷醇與菸草則較低，分別為 15.1% 及 8.5%。37

2022 年，FDA 在裁決某一薄荷醇味 ENDS 申請時認定，申請人應提供與其他加味 ENDS 產品相同類型之強健研究，以證明相較於菸草味 ENDS 具有額外成年人利益。此方法維持不變；本指引聚焦於 FDA 審查中的下一步，亦即，必須建立何種利益程度，方能證明薄荷醇或其他加味 ENDS 符合 APPH。青少年電子煙使用者對薄荷醇味 ENDS 的使用自 2022 年以來已顯著下降（依 2024 年 NYTS 資料，從 26.6% 降至 15.1%）。38 與本指引之分級方法一致，薄荷醇味 ENDS 產品之申請，即使其相較於菸草味產品提供之額外利益相對較小，亦可能有能力證明符合 APPH。

36 Park-Lee, E., A. Jamal, H. Cowan, et al. “Notes from the Field: E-Cigarette and Nicotine Pouch Use Among Middle and High School Students—United States, 2024.” Morbidity and Mortality Weekly Report 73 (2024): 774–778. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7335a3；FDA指出，2024 年有 6.4% 的目前使用電子煙之青少年表示使用 ENDS 產品中的香辛料風味。

37 同上。

38 Cooper, M., E. Park-Lee, C. Ren, et al. “Notes from the Field: E-Cigarette Use Among Middle and High School Students – United States, 2022.” Morbidity and Mortality Weekly Report 71, no. 40 (2022): 1283–1285. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7140a3；Park-Lee, E., A. Jamal, H. Cowan, et al. “Notes from the Field: E-Cigarette and Nicotine Pouch Use Among Middle and High School Students—United States, 2024.” Morbidity and Mortality Weekly Report 73 (2024): 774–778. 網址：https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7335a3。

含非約束性建議

FDA 已就薄荷醇味 ENDS 產品核發上市核准命令（marketing granted orders, MGOs），前提是申請人證明該等產品之上市符合 APPH 標準。因此，已有先例顯示，只要有充分科學證據支持，薄荷醇味 ENDS 可以符合 APPH 標準。若整體證據顯示，相較於對青少年更具吸引力之風味，某一風味之青少年起始使用風險相對較低，FDA 可能考量相對較低幅度之增量成年人利益，即足以支持 APPH 判定。然而，申請人仍保有舉證責任，必須依全部有效科學證據之整體性，證明該產品之上市將符合 APPH。

2. 評估加味 ENDS 青少年吸引力之潛在研究方法

FDA 建議申請人視適當情況，提供具科學效度之證據，以描述其擬議加味 ENDS 在青少年、年輕成年人及成年人中的相對吸引力。39 本機關有意考量有關適當方法學之意見與新興資料，並可能於適當時發布未來指引，以釐清對證據之期待。感官知覺與消費者反應研究——利用常見且經驗證之方法（例如盲測感官評估小組）——可能在不要求產品使用的情況下，提供關於 ENDS 風味配方之相對吸引力與感官特徵之有用資訊。40 若正確執行，此種方法可用於評估 ENDS 風味對青少年之吸引力。此類研究之樣本數可以相對適中。41 若申請人選擇進行此類研究，最終樣本數應以檢定力計算加以合理說明。

FDA 建議，此類研究應納入基準風味，包括菸草、水果、糖果及其他常見風味，以提供解讀相對吸引力之脈絡。此方法消除了直接 vaping 暴露，同時仍能捕捉電子煙中實際使用之化學化合物所引發之感官反應。

本機關亦鼓勵希望提交其他創新且具科學嚴謹性研究，以證明其加味 ENDS 產品對青少年之吸引力較低且能帶來淨公共衛生利益之申請人，向 FDA 申請會議以討論其研究設計計畫。42

39 在適當且符合倫理與法規考量之情況下，申請人可納入年輕成年人（例如 18 至 21 歲）作為研究族群，作為評估與青少年相關之感官反應之代理，特別是在招募青少年族群存在實務或倫理困難時。

C. 新型裝置存取技術

在判定允許新菸草產品上市是否符合 APPH 之前，FDA 亦考量旨在降低青少年起始使用與使用菸草產品風險之上市限制及其他緩解措施之潛在影響。

40 Pullicin, A.J., H. Kim, M.C. Brinkman, et al. “Impacts of Nicotine and Flavoring on the Sensory Perception of E-Cigarette Aerosol.” Nicotine and Tobacco Research 22, no. 5 (2020): 806–813. 網址：https://doi.org/10.1093/ntr/ntz058。

41 申請人應就所選研究族群、研究設計與樣本數提供科學理由，包括於適用時提供檢定力計算。

42 有關與 FDA 會議之資訊，請參見產業與研究人員指引 “Meetings with Industry and Investigators on the Research and Development of Tobacco Products”，網址：https://www.fda.gov/tobacco-products/rules-regulations-and-guidance/guidance。

含非約束性建議

目前之上市限制包括但不限於：旨在限制青少年接觸並降低其對菸草產品行銷吸引力之廣告與促銷限制（例如將廣告限於主要由成年人使用之平台，並採用已知不會引起青少年共鳴之廣告內容與方式，甚至在某些媒體管道中完全取消廣告），以及旨在限制青少年取得菸草產品之銷售存取限制（例如僅以面對面互動方式銷售產品、僅在成人專屬設施內銷售，或透過要求嚴格年齡與身分驗證之網站銷售）。

然而，由於上述廣告與促銷限制旨在抑制對青少年之吸引力，但並未直接防止青少年使用，因此其本身未必足以提供足夠保證，以顯示青少年使用量已充分降低，足以緩解加味 ENDS 對青少年所帶來之重大風險。同樣地，現行各州法律之差異與法規漏洞，已削弱青少年存取限制；有動機的青少年與賣方可藉由電子商務排除條款、執法薄弱、規避郵政規則之替代配送方式，以及有限之處罰，輕易規避限制。43,44,45 全國監測顯示，大多數青少年取得 ENDS 的方式來自社會來源——朋友、熟人與非正式同儕轉售網絡——這些途徑完全存在於受管制的數位商務之外。例如，多數線上 ENDS 賣家仰賴年齡自行聲明，46 而未成年使用者確實能夠且的確輕易加以利用。47,48

FDA 亦考量 ENDS 是否納入旨在防止低於聯邦法定最低銷售年齡（21 歲）者取得與使用之技術措施。此類技術性防護措施稱為裝置存取限制（device access restrictions, DAR）。DAR 旨在成為 ENDS 裝置使用之一部分之系統，包括軟體或技術，透過要求使用者進行年齡驗證與身分識別，以解鎖及／或使用產品，持續防止未成年人使用菸草產品。例如，ENDS 可採用年齡門檻技術，要求使用者以指紋或其他生物特徵參數進行身分識別後，方可解鎖並使用菸草產品，或採用地理圍欄技術（例如使菸草產品無法於學校或遊樂場等特定地點運作之技術）。FDA 在作成 APPH 判定時，會評估 DAR。49

鑑於對青少年具有吸引力之風味所帶來之額外風險，以及目前缺乏有關利用 DAR 來防止或充分緩解青少年使用風險之真實世界經驗，若申請人之高度吸引青少年之加味 ENDS 宣稱僅依賴 DAR 技術來處理青少年風險，則其須承擔特別高度之舉證負擔，以依據來自強健科學研究之有效且可靠證據證明對該等風險已有充分緩解。在評估某產品是否符合上市授權之 APPH 標準時，FDA 會評估青少年起始使用與使用之可能性，尤其是在對青少年具有吸引力之加味 ENDS，例如水果及糖果／甜點／其他甜味風味的脈絡下。因此，若提交於此類對青少年具吸引力之風味 ENDS 產品之 DAR，欠缺足夠且實質之證據證明已充分緩解青少年風險，則不足以克服與這些風味類別相關之加重疑慮。

因此，FDA 目前之看法是，雖然此類技術可能是全面性青少年預防策略之一個組成部分，但其單獨存在時，未必足以滿足為證明已充分緩解與高度吸引青少年之加味 ENDS（例如水果及糖果／甜點／其他甜味）相關之青少年使用與起始使用風險所需之特別高度舉證負擔。

FDA 依 APPH 標準對加味 ENDS 產品之評估，係建立在依風險比例、以產品為特定對象之評估之上，權衡其對成年吸菸者之潛在利益與非使用者（例如青少年）起始使用與使用之風險。鑑於某些風味類別，特別是對青少年具吸引力之水果及糖果／甜點／其他甜味，與青少年吸引力之間已有充分確立且重大之關聯，申請人須承擔較高之舉證負擔，以證明此類產品之上市將對整體人口帶來淨效益。

43 Leas, E.C., T. Mejorado, R. Harati, et al. “E-Commerce Licensing Loopholes: A Case Study of Online Shopping for Tobacco Products Following a Statewide Sales Restriction on Flavoured Tobacco in California.” Tobacco Control 34, no. 4 (2025): 523–526. 網址：https://doi.org/10.1136/tc-2023-058269。

44 Gottlieb, M.A. “To End Youth Vaping as an On-Ramp to Addiction, Close Legal Loopholes and Rigorously Enforce the Law.” American Journal of Public Health 113, no. 5 (2023): 472–473. 網址：https://doi.org/10.2105/AJPH.2023.307271。

45 Azagba, S., T. Ebling, and A. Korkmaz. “Social Media and E-Cigarette Use: The Mediating Role of Mental Health Conditions.” Journal of Affective Disorders 344 (2024): 528–534. 網址：https://doi.org/10.1016/j.jad.2023.10.053。

46 Bertrand, A., M.C. Diaz, E.C. Hair, and B.A. Schillo. “Easy Access: Identification Verification and Shipping Methods Used by Online Vape Shops.” Tobacco Control 34, no. 2 (2025): 259–262. 網址：https://doi.org/10.1136/tc-2023-058303。

47 Harati, R.M., S.E. Ellis, N. Satybaldiyeva, et al. “Online Retailer Nonadherence to Age Verification, Shipping, and Flavor Restrictions on E-Cigarettes.” JAMA 332, no. 24 (2024): 2113–2114. 網址：https://doi.org/10.1001/jama.2024.21597。

48 Gaiha, S.M., L.K. Lempert, C. Lin, and B. Halpern-Felsher. “E-Cigarette Access and Age Verification among Adolescents, Young Adults, and Adults.” Addictive Behaviors 161 (2025): 108193. 網址：https://doi.org/10.1016/j.addbeh.2024.108193。

49 這通常包括軟體設計、功能、風險分析、操作與維護實務，以及針對 DAR 之研究，包括人因研究，用以證明 DAR 能允許年滿 21 歲者取得裝置，同時防止未滿 21 歲者取得裝置。